Nimodipino comprimidos recubiertos

Cada comprimido recubierto contiene: Nimodipino 30 mg

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Trauma cerebral y medular

Bloquea canal de calcio, aumentando el flujo sanguíneo local, hasta un 40%

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PROPIEDADES FARMACOLOGICAS
El nimodipino, posee un efecto fundamentalmente antivasocontrisctor y antiisquémico cerebral. La vasoconstricción provocada in vitro por diversas sustancias vasoactivas (p. ej.: serotonina, prostaglandinas e histamina), por la sangre o por productos de degradación sanguínea se puede prevenir o eliminar con el nimodipino. El nimodipino también posee propiedades neurofarmacológicas y psicofarmacológicas. Las investigaciones realizadas en pacientes con trastornos agudos de la perfusión cerebral han demostrado que el nimodipino aumenta el flujo sanguíneo cerebral. En general, el aumento de la perfusión es mayor en las regiones cerebrales hipoperfundidas que en las regiones sanas, sin provocar fenómenos de robo.
Mecanismo de acción: El nimodipino es un antagonista del calcio perteneciente al grupo de las 1,4 - dihidropiridinas. Los procesos contráctiles de las células musculares lisas dependen de los iones calcio que penetran en estas células durante las despolarizaciones como corrientes iónicas transmembranales lentas. El nimodipino inhibe el transporte de iones calcio a estas células y, por lo tanto, inhibe las contracciones del músculo liso vascular. En experimentos animales, el nimodipino ejerció un efecto mayor sobre las arterias cerebrales que sobre las arterias de otras partes del organismo. Por su gran lipofilia, que le permite atravesar la barrera hematoencefálica se han detectado concentraciones elevadas de nimodipino de hasta 12,5 ng/ml en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con hemorragia subaracnoidea (HSA) tratados con nimodipino. El bloqueo selectivo de los canales de Ca2+ de las neuronas de determinadas áreas cerebrales, como el hipocampo y la corteza, puede explicar posiblemente el efecto positivo del nimodipino sobre los déficits de aprendizaje y memoria observados en varios modelos animales. El mismo mecanismo farmacológico subyace probablemente al efecto estimulante del flujo sanguíneo y antivasoconstrictor cerebral del nimodipino observado en animales y en el hombre.
El nimodipino disminuye significativamente la lesión neurológica isquémica en pacientes con vasospasmo secundario a hemorragia subaracnoidea, mejora la sintomatología clínica y disminuye la mortalidad.
Estudios farmacológicos han confirmado la existencia de canales de calcio sensibles a las dihidropiridinas en las neuronas y han proporcionado evidencia adicional de los efectos neuronales directos del nimodipino. El nimodipino bloquea los canales lentos de calcio dependientes del voltaje de tipo L, y como consecuencia protege a la neurona de la sobrecarga de calcio que se observa en situaciones de isquemia y en procesos degenerativos neuronales.

En pacientes con trastornos cognitivos asociados al envejecimiento (trastornos de memoria, concentración, deterioro del rendimiento intelectual), con cambios afectivos (labilidad emocional), somáticos y comportamentales (falta de iniciativa), se observó en algunos ensayos clínicos controlados con placebo, una mejoría de esta sintomatología tras la administración de 90 mg al día.

Propiedades farmacocinéticas

Absorción: El principio activo nimodipino administrado por vía oral se absorbe casi por completo. El principio activo inalterado y sus metabolitos de primer paso se detectan en plasma a los 10-15 minutos, después de la ingesta del comprimido. Después de la administración oral repetida (3x30 mg/día), las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) son de 7,3-43,2 ng/ml en individuos de edad avanzada, alcanzándose éstas al cabo de 0,6-1,6 h (tmax). Dosis únicas de 30 mg y 60 mg en sujetos jóvenes provocan concentraciones plasmáticas máximas medias de 16+8 ng/ml y 31+12 ng/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima y el área bajo la curva aumentan proporcionalmente a la dosis hasta la dosis máxima estudiada (90 mg). Con infusiones continuas de 0,03 mg/kg/h., se alcanzan concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio de 17,6-26,6 ng/ml. Después de inyecciones intravenosas en bolo, las concentraciones plasmáticas de nimodipino disminuyen de forma bifásica con semividas de 5-10 min., y aprox. 60 min. Se calcula que, para la administración IV, el volumen de distribución (Vss, modelo bicompartimental) es de 0,9-1,6 l/kg peso corporal. El aclaramiento total (sistémico) es de 0,6-1,9 l/h./kg.

Unión a las proteínas y distribución: El 97-99% del nimodipino se une a las proteínas plasmáticas. En experimentos animales, la radioactividad del 14C- nimodipino atravesó la barrera placentaria. Es probable que en humanos se produzca una distribución similar, aunque faltan pruebas experimentales en este sentido. Se ha demostrado en ratas que el nimodipino y/o sus metabolitos aparecen en la leche materna a una concentración mucho mayor que en el plasma materno. Las concentraciones de fármaco original determinadas en leche humana fueron cuantitativamente similares a las concentraciones plasmáticas maternas correspondientes. Después de la administración oral e IV, el nimodipino se puede detectar en el líquido cefalorraquídeo (LCR) a concentraciones de aproximadamente 0,5% de las concentraciones plasmáticas medidas. Esto corresponde aproximadamente a la concentración de la fracción libre en plasma.

Metabolismo, eliminación y excreción: El nimodipino se elimina, principalmente, mediante la deshidrogenación del anillo dihidropiridínico y la o-desmetilación oxidativa. La desesterificación oxidativa, la hidroxilación de los grupos 2-metilo y 6-metilo así como la glucuronidación como reacción de conjugación son otros pasos metabólicos importantes. Los tres metabolitos principales que aparecen en plasma muestran una actividad residual nula o terapéuticamente insignificante. Se desconocen los posibles efectos sobre enzimas hepáticos mediante inducción o inhibición. En el hombre, alrededor del 50% de los metabolitos se excreta por vía renal y el 30% por la bilis. La cinética de eliminación es lineal. La semivida del nimodipino varía entre 1,1 y 1,7 horas. La semivida final de 5-10 horas carece de importancia para establecer el intervalo entre dosis indicado en el prospecto.

Biodisponibilidad: Debido a un amplio metabolismo de primer paso (alrededor del 85-95%) la biodisponibilidad absoluta es del 5-15%.

TOXICIDAD

Toxicidad aguda: La diferencia entre los valores de DL50 después de la administración oral e intravenosa, en distintas especies de roedores y en perros, indica que después de la administración oral de dosis elevadas, en forma de suspensión, la absorción del principio activo es incompleta o retrasada. Después de la administración oral, sólo se observaron síntomas de intoxicación en ratones y ratas. Estos síntomas incluyeron: cianosis leve, disminución importante de la motilidad y respiración jadeante. Después de la administración intravenosa, estos signos de intoxicación se observaron en todas las especies estudiadas, añadiéndose además convulsiones tónico-clónicas.

Tolerabilidad subaguda (IV): Se administró nimodipino por vía IV durante un periodo de 3 semanas a dosis de 0,06; 0,2 y 0,6 mg/kg a dos grupos de ratas Wistar (10 machos y 10 hembras). La sustancia se emulsionó en una solución de cremofor al 10% y se inyectó al caudal venoso. Todos los animales sobrevivieron el periodo de tratamiento sin síntomas clínicos. Las pruebas hematológicas y análisis de orina no indicaron ningún efecto tóxico del nimodipino a dichas dosis. Las autopsias realizadas en los animales de experimentación después del final del tratamiento mostraron que los riñones de las ratas macho pesaban significativamente más. Sin embargo, ni el examen histopatológico de los riñones ni el de otros sistemas orgánicos revelaron hallazgos patológicos.

La tolerabilidad local a nivel de los lugares de inyección también fue buena. Ignorando las diferencias entre los sexos, se puede afirmar que en todos los casos, se toleraron sin efectos tóxicos dosis de hasta 0,2 mg/kg administradas por vía intravenosa una vez al día durante un periodo de 3 semanas.

Se investigaron las tolerabilidades sistémicas y locales en un estudio de toxicidad de 4 semanas de duración con administración intravenosa a perros a dosis de 0,02, 0,06 y 0,2 mg/kg en una mezcla de etanol y polietilenglicol 400. Las pruebas clínicas y analíticas así como los exámenes macroscópicos e histopatológicos no revelaron ningún daño causado por la sustancia.

En otro estudio, se administraron 150 g de nimodipino/kg/h., en forma de goteo intravenoso durante 8 horas al día 7 veces por semana durante un periodo total de 4 semanas a perros beagle (2 machos y 2 hembras). La sustancia se disolvió en la mezcla de disolventes anteriormente indicada como alternativa a la solución Ringer; los animales control recibieron infusiones de las cantidades correspondientes de la mezcla de disolventes sola. El nimodipino se toleró sin desarrollo de síntomas clínicos. En un segundo estudio subagudo realizado en perros, se administró una dosis de 1,2 mg/kg/día mediante infusión IV durante 8 horas al día (1,5 ml/kg/h.) durante 4 semanas, que provocó disminuciones de la presión arterial y un aumento de la frecuencia cardiaca 1 hora después de la infusión. Las pruebas hematológicas y bioquímicas así como los análisis de orina no indicaron ningún tipo de alteraciones provocadas por la sustancia de prueba. Los exámenes macroscópicos e histopatológicos tampoco proporcionaron hallazgos patológicos.

Tolerabilidad subcrónica (oral): En perros, la administración oral de 10 mg/kg dos veces por semana, durante 13 semanas, provocó una disminución del peso corporal, disminución del hematócrito, hemoglobina y hematíes, aumento de la frecuencia cardiaca y alteración de la presión arterial. Tolerabilidad crónica: Se trataron ratas con nimodipino mezclado con la comida, en dosis diarias de hasta aproximadamente 90 mg/kg/día durante dos años. Dosis de hasta 15 mg/kg/día fueron toleradas por los machos y las hembras sin producir ningún daño manifiesto. No se apreciaron indicios de efectos oncogénicos de la sustancia. Las mismas dosis de nimodipino fueron administradas a ratones como un aditivo al alimento durante 21 meses. Este estudio tampoco proporcionó pruebas de actividad tumorígena. En un estudio de un año de duración realizado en perros, se investigó la tolerabilidad sistémica. Dosis de hasta 2,5 mg/kg demostraron ser inocuas, mientras que 6,25 mg/kg provocaron cambios electrocardiográficos debido a alteraciones de la perfusión miocárdica. Sin embargo, a esta dosis no se hallaron alteraciones histopatológicas a nivel del corazón.

Toxicología de la reproducción:

    * Estudios de fertilidad en ratas. La fertilidad de las ratas macho y hembra y de las generaciones posteriores no se alteró a dosis de hasta 30 mg/kg/día.
    * Estudios de embriotoxicidad. La administración de 10 mg/kg/día a ratas gestantes durante la embriogénesis no mostró efectos nocivos. Dosis de 30 mg/kg/día y mayores inhibieron el crecimiento, provocando una disminución del peso fetal y a 100 mg/ kg/día un incremento del número de embriones muertos in útero. No se observaron efectos teratógenos.
    * Estudios de embriotoxicidad realizados en conejos con dosis de hasta 10 mg/kg/día por vía oral no proporcionaron indicios de otros efectos teratógenos u otros efectos embriotóxicos. Desarrollo perinatal y postnatal. Se realizaron estudios en ratas con dosis de hasta 30 mg/kg/día. En un estudio, se observó un aumento de la mortalidad perinatal y postnatal y un retraso del desarrollo físico con dosis de 10 mg/kg/día y más. No se logró confirmar estos hallazgos en estudios posteriores.

Estudios especiales de tolerabilidad: Estudios de carcinogenicidad. Un estudio realizado a lo largo de toda la vida con ratas que recibieron nimodipino a dosis de hasta 1.800 ppm (aproximadamente 90 mg/kg/día) con la comida durante dos años no proporcionó pruebas de un potencial oncogénico. De forma análoga, un estudio a largo plazo en el cual se administraron a ratones 500 mg/kg/día por vía oral durante 21 meses, no proporcionó pruebas de que el nimodipino tuviera un potencial oncogénico.

Estudio de mutagenicidad. El nimodipino ha sido objeto de estudios extensos de mutagenicidad. Los ensayos realizados para determinar la inducción de mutaciones génicas y cromosómicas no han proporcionado pruebas evidentes de efectos mutagénicos.

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